CSCO2014]转移性乳腺癌的全身化疗现状和进展作者:复旦大学附属肿瘤医院王碧芸乳腺癌是全球妇女最常见的恶性肿瘤,近年来也跃居中国女性发病率之首。20%30%的可手术的乳腺癌经过根治性手术后仍然不可避免地发生疾病复发转移。另外,约5%的病例确诊时已经表现为IV期,没有手术的机会。转移性乳腺癌(MBC)是不可治愈的疾病,治疗的目标是缓解和控制疾病症状、提高生活质量和延长生存期。转移性乳腺癌的治疗决策受到各种因素的影响,如激素受体(HR)和人类表面生长因子受体-2(HER-2)的表达、治疗史和诸如无病间隔长短、是否存在内脏转移、体能状态、疾病相关症状等的一些预后因素。全身化疗主要适用于HR阴性疾病的治疗和HR阳性疾病内分泌治疗失败后的后续治疗。本文综述了目前MBC的全身化疗现状和进展。一、转移性乳腺癌的治疗现状激素受体(HR)、HER-2状态及既往治疗史是转移性乳腺癌初始治疗最重要的决策因素。对于HR阳性转移性乳腺癌、疾病发展缓慢、仅发生骨软组织转移无内脏转移或无症状的内脏转移,最初治疗首先内分泌治疗。若内分泌治疗效果令人满意,疾病进展后仍符合内分泌治疗的指征,仍可选用二线内分泌治疗。若对内分泌耐药存在顾虑、多线内分泌治疗失败或在治疗过程中出现有症状的内脏转移时进行全身化疗。对于HER-2阳性转移性乳腺癌,应采用曲妥珠单抗为基础的治疗,通常可联合化疗药物,在疾病发展初期或稳定期也可单药应用或联合内分泌治疗。该治疗领域的研究和新药层出不穷,靶向HER-2的药物包括了拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1等,这部分内容将在另外的章节详细讲述。对于HR阴性转移性乳腺癌、HR阳性伴有症状的内脏转移或疾病发展迅速的患者首选细胞毒类药物的全身化疗。二、转移性乳腺癌的全身化疗对转移性乳腺癌有效的细胞毒药物包括蒽环类(多柔比星、表柔比星和脂质体多柔比星)、紫杉烷类(紫杉醇、多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇)、非紫杉类微管抑制剂(伊沙匹隆、长春瑞滨和艾日布林)和抗代谢物(卡培他滨和吉西他滨)。铂类药物(顺铂和卡铂)也初见其治疗三阴性乳腺癌的疗效。(一)联合方案对比单药序贯治疗在临床实践中,当我们考虑对患者实行细胞毒药物化疗时,首先遇到的治疗抉择是单药序贯还是联合化疗,这个问题是转移性乳腺癌化疗领域长久以来一直争议的话题。目前公认的观点是,联合化疗相对于单药序贯化疗具有更高的客观缓解率和更长的至疾病进展时间,但在生存方面获益很小。一项荟萃分析发现,在转移性乳腺癌治疗中联合化疗方案与单药紫杉醇相比有着显著的生存获益。联合治疗往往会有更大的毒性并更可能需要剂量降低,治疗中断可能性更大。患者及疾病相关因素决定了治疗的方案,在疾病进展迅速,有威胁生命的内脏转移,或需要控制症状时,联合化疗会更加适用。单药序贯策略能够达到疾病稳定且毒性较低,也更适合在有内科合并症的患者中使用。1、单药蒽环类通常被认为是转移性乳腺癌一线治疗的首选药物,但是越来越多的患者在根治性手术前后辅助或新辅助治疗中应用了蒽环类药物。当疾病短期内发生转移时,这些药物往往已经不在选择之列。而且,蒽环类常因为心脏毒性问题而受到总累积剂量限制,先前绝大多数学者认为多柔比星(阿霉素)的累积剂量为550mg/m2,或对高血压患者和那些接受过胸部放疗的患者为450mg/m2;目前多个研究表明对于已经接受了多柔比星高于300mg/m2或表柔比星高于550mg/m2的累积剂量的转移性乳腺癌患者,即可以适当使用心脏保护措施,并应定期通过心脏功能检测进行监控。一旦蒽环类药物的累积剂量上限已经达到,就应该考虑更换细胞毒化疗药物。紫杉烷类药物属于微管稳定制剂,是蒽环类药物或方案耐药后的首选。然而紫杉类药物也已经进入了手术前后辅助或新辅助治疗领域,疾病一旦发生转移,尤其是在12个月内出现的转移,一般不再应用该类药物。也有学者认为紫杉醇和多西他赛没有完全交叉耐药,疾病进展后可以选择和辅助治疗不同的紫杉类药物。紫杉类药物的剂量限制性毒性是周围神经毒性。神经病变的发病通常取决于累积剂量,出现在治疗后的36个周期。应仔细监测患者神经病变的早期征兆,包括感觉异常、麻木、烧灼感、不适或疼痛。一般情况下,如果发生2级以上的神经病变,需要停止治疗等到症状降低到至少1级时再恢复低剂量的治疗。当患者在接受过蒽环类和紫杉烷的治疗后疾病进展或毒性不能耐受时,可以选择的药物有卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨。II期和III期研究报道卡培他滨、长春瑞滨在蒽环类紫杉类化疗耐药患者中的有效率为25%29%。吉西他滨单药的大型报道较少,II期临床试验的有效率报道14%42%。伊沙匹隆通过与紫杉烷类不同的方式与微管蛋白相互作用从而稳定微管,是临床上首个可用的埃博霉素类药物。伊沙匹隆对于一般耐药机制的易感性较低,对紫杉烷耐药的细胞系仍具有活性。单药伊沙匹隆的临床疗效在一系列的II期临床试验中被证实;伊沙匹隆40mg/m2每三周一次在患者中可达到11.5%的客观缓解率,50%的疾病稳定(n=126)。基于该试验的基础,在既往经蒽环类,紫杉烷类和卡培他滨治疗乳腺癌中,单药伊沙匹隆治疗获得了FDA批准。艾日布林是一种微管抑制剂,其作用机制不同于紫杉烷类、埃博霉素和长春花生物碱。艾日布林在经多线治疗MBC患者中可分别达到11.5%和9.3%的客观缓解率。后续一项I期临床试验中(EMBRACE研究),在既往至少接受包括蒽环类和紫杉烷的两线方案治疗后的MBC患者中,与研究者的治疗选择(TPC,tophysicianchoice)对比(主要是单药长春瑞滨,吉西他滨或卡培他滨),艾日布林单药1、8天1.4mg/m2的三周方案可显著改善总生存(13.1vs.10.7个月,P=0.04),并有更长的无进展生存趋势(3.7vs.2.2个月,P=0.09)。客观缓解率也更倾向于艾日布林组(12%vs.5%,p=0.005)。另一项III期临床试验,在既往接受过蒽环类和紫杉烷治疗的MBC患者中比较艾日布林与卡培他滨疗效的研究仍在进行中。一线化疗后出现疾病进展,就要进行后线的解救治疗。然而,当患者不能从三种序贯的治疗方案中获得缓解,或PS评分为3或更高(范围:05),就应改为单纯的支持治疗。2、联合治疗2013年版的NCCN指南上对于转移性乳腺癌联合化疗的推荐方案有9项。前4个方案都是蒽环类为基础的方案(FAC、FEC、AC、EC),先前版本中的蒽环联合紫杉的方案(AT方案)由于毒性大被去除,第5个方案是老牌的CMF方案。在初始诊断时即为IV期乳腺癌的患者或根治性手术前后未接受过蒽环类化疗的人群中可以首选这些方案作为一线治疗。而在辅助/新辅助治疗中已经应用过蒽环类药物的患者中,考虑到蒽环类累积剂量心脏毒性的影响,可以首选紫杉类药物的方案,如NCCN指南推荐的第6、7个方案(多西他赛联合卡培他滨和吉西他滨联合紫杉醇)的治疗。这两个方案已经在临床上广泛应用,注册临床试验分别在2002年和2008年的JCO杂志上发表,两药联合方案都较对照组单药紫杉类方案提高了有效率、至疾病进展时间和总生存,是为数不多的提高总生存的联合化疗方案。在紫杉类为基础的联合方案耐药后,另外一些药物联合方案也有研究报道。下列几项III期随机对照试验在这部分人群中对比了化疗两药联合和单药疗效,验证了联合化疗较单药提高有效率和至疾病进展时间、但缺乏生存优势的观点。因此,并未登上NCCN指南推荐的联合治疗方案的榜单。发表于Lancet杂志的一项III期临床试验,既往经蒽环类和紫杉烷治疗的转移性乳腺癌患者被随机分为吉西他滨联合长春瑞滨联合治疗组和单药长春瑞滨组。结果显示联合治疗可显著延长患者中位无进展生存期(6个月vs.4个月,P=0.003)。客观缓解率在联合治疗组有更髙的趋势(36%vs.26%,P=0.09),但总生存无显著差异(15.9vs.16.4个月,P=0.8)。3级或4级非血液学毒性两组相似,但在联合治疗组中性粒细胞减少更为常见。伊沙匹隆联合卡培他滨对比卡培他滨单药可显著延长无进展生存期,这在两个HI期临床试验中获得验证。第一项研究入组了经蒽环类药物治疗或耐药且紫杉类耐药的患者,联合组对比卡培他滨单药的中位无进展生存期为5.8个月vs.4.2个月(P=0.0003)。联合组的客观缓解率显著更高(35%vS.14%,P<0.001)。总生存数据也倾向于联合组,但无统计学差异(12.9个月vs.11.1个月,P=0.19)。第二项试验入组了既往经蒽环类或紫杉烷类治疗的转移性乳腺癌患者,但耐药与否并不作为入组标准。同样的,伊沙匹隆联合卡培他滨对比单药卡培他滨显著改善无进展生存期(6.2个月vs.4.2个月,P<0.001)、客观缓解率(43%vs.29%,P<0.001),但总生存无统计学差异(16.4个月vs.15.6个月,p=0.12)。(二)三阴性乳腺癌的治疗三阴性乳腺癌是指临床上免疫组化检测ER、PR及HER-2均为阴性的乳腺癌。与其他亚型相比,三阴性乳腺癌具侵袭性强且预后差的特点。它与基底细胞样肿瘤和携带BRGA1或BRCA2基因突变的肿瘤相重叠或类似,与DNA修复缺陷有关,可能对DNA损伤细胞毒药物敏感。基于这个理论基础,铂类药物在该领域进行了一系列的研究。回顾性分析显示,钻类联合吉西他滨的两药方案在转移性乳腺癌中具有活性,这一联合方案可能对三阴性乳腺癌更有效。这些研究结果表明,铂类为基础的方案可能是治疗转移性三阴性乳腺癌的合理选择。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科乳腺癌治疗组开展了一项全国多中心的III期临床试验(CBCSG006),转移性三阴性乳腺癌的一线化疗采用顺铂联合吉西他滨的方案,对比紫杉醇联合吉西他滨的标准治疗方案,目前研究正在收尾和总结中,该项试验的结果有助于验证铂类在三阴性乳腺癌治疗中的一线地位。PARP-1(聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1)是在单链DNA断裂时碱基切除修复途径中的关键酶,当双链断裂、同源重组有缺陷时它会起到修复的关键作用。在那些BRCA1基因突变的患者或三阴性乳腺癌的患者可能也有这一作用。Iniparib,原本被认为是PARP-1抑制剂,在II期研究中与化疗联合治疗三阴性乳腺癌,结果令人振奋。然而,随后进行的III期试验,在吉西他滨和卡铂联合方案(GC方案)基础上加或不加Iniparib治疗三阴性乳腺癌,并未观察到统计学差异。后有研究显示iniparib的主要作用机制可能不是PARP-1的抑制作用。虽然该试验未证实PARP抑制剂的有效性,但是该大样本的研究,使得吉西他滨联合卡铂(GC方案)被写入了NCCN转移性乳腺癌的推荐联合方案。另外,PARP抑制剂olaparib和veliparib目前处于临床试验阶段。贝伐珠单抗最初被美国食品和药物管理局(FDA)快速通道批准一线治疗转移性乳腺癌的适应证。EC0G2100试验显示,贝伐珠单抗联合每周紫杉醇对比单药周紫杉醇方案能显著延长无进展生存期(11.8个月vs.5.9个月,危险比=0.6,P<0.001)。后续与其他药物联合的研究未重复出ecog21oo研究如此显著的pfs差异。荟萃分析表明,与单纯化疗相比,贝伐单抗联合化疗显著改善无进展生存期,但总生存无差异。多项大型研究和荟萃分析进行了三阴性乳腺癌亚组分析,显示了三阴性乳腺癌的pfs获益与整体人群一致,可应用于三阴性乳腺癌。但是,由于缺乏生存获益,并且有潜在的严重不良事件导致了fda重新评估了该药物后撤销了贝伐单抗的乳腺癌适应证。然而,贝伐单抗联合每周紫杉醇的方案仍然保留在nccn指南推荐的联合方案中,适用于一些常规化疗疗效不佳的患者。抗表皮生长因子受体的单克隆抗体西妥昔单抗可能是治疗三阴性乳腺癌的一个靶点,30%~60%的患者肿瘤中过表达表皮生长因子受体。西妥昔单抗单药在转移性三阴性乳腺癌中活性有限,联合治疗可以提高疗效。2013年发表于JCO的一项II期临床试验,173例转移性三阴性乳腺癌患者以2:1随机分为顺铂联合西妥昔单抗和顺铂单药组。主要研究终点是有效率(ORR),联合治疗组与单药组分别为20%和10%,P值没有统计学差异。次要研究终点PFS显示了统计学差异,OS无统计学差异。另一项JCO发表II期临床试验尝试联合卡铂的方案,疗效小于20%,作者提出三阴性患者可能存在旁路激活。(三)维持治疗经过一线治疗获得疾病缓解或稳定的患者何时可以停止治疗,一直是困扰国内外乳腺癌专家的一个难题。临床工作上已经逐渐提出并接受将乳腺癌作为“慢性病”管理的理念,并且提出了与“慢性病”治疗目标更为一致的“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”。在晚期乳腺癌的全程管理治疗模式中,维持治疗占重要地位。合理的维持治疗包括了对激素敏感性且未内分泌耐药患者的内分泌治疗,对HER-2阳性患者停细胞毒药物仅赫赛汀靶向单药维持,及不适用内分泌和靶向药物患者的化疗维持治疗。化疗药物维持治疗应根据先前的用药进行选择:一线治疗选用单药的,可以继续该药治疗至疾病进展;一线治疗选用联合化疗的,如果因为不良反应不能继续联合化疗,可以考虑原联合方案中其中一种单药进行维持治疗,以尽量延长疾病控制时间;广义的维持治疗也可以换用另外一个药物进行维持或原有效方案尽可能长的应用。MANTA1研究评估了紫杉醇用于维持治疗的疗效。该研究将459例多柔比星或表柔比星联合紫杉醇(AT/ET方案)6-8疗程后未发生疾病进展的215例患者随机分为紫杉醇175mg/m2每3周用药,对照组为停药观察组,结果为阴性,未能证实该药维持治疗带来PFS和OS的生存获益。GEICAM2001-01研究在288例转移性乳腺癌接受蒽环类序贯紫杉类方案一线化疗6疗程后,未发生疾病进展的155例患者随机分为脂质体多柔比星(PLD)40mg/m2每4周用药,共6周期的维持治疗,对照组为停药观察组,结果显示试验组较对照组的至疾病进展时间(TTP)延长了(8.4个月vs.5.1个月),但考虑到PLD的不良反应、使用难易和价格等因素,很难在临床上推广。2011年的一项荟萃分析分析了11项研究,结果显示转移性乳腺癌一线化疗时间延长,PFS和OS也得到延长。但是,各个研究的一线化疗治疗周期数不一致,并且对于延长化疗可能增加毒性没有很好的评估,各项试验对生活质量的评价及影响也不一致,结果存在争议。仍然无法回答一线化疗用多久、维持治疗是否有意义、哪些患者需要维持治疗等问题。2013年发表于JCO杂志的韩国的多中心、III期临床试验KCSG-BR0702给出了维持治疗的循证医学强有力的证据。该研究将324例转移性乳腺癌一线化疗吉西他滨联合紫杉醇(GT方案)6个疗程后未发生疾病进展的231例患者随机分为维持GT治疗至疾病进展组和停药观察组。结果显示,维持治疗组可显著提高PFS和OS,P值均具有统计学差异。亚组分析显示,维持化疗组的PFS获益的人群主要是年轻、绝经前、内脏转移、激素受体阴性、转移数目多的患者。维持治疗组毒性虽然较观察组大,但并未影响到患者的生存质量。在化疗维持治疗的研究领域,我国学者做了大量工作。提出了维持治疗理想药物的标准:单药有效、相对低毒,并且便于长期使用。卡培他滨是晚期乳腺癌患者维持治疗的优选药物。我国开展的一系列研究结果显示,在XT或XN方案治疗有效后,用卡培他滨单药维持治疗可使大多数患者维持先前联合化疗的疗效且安全性良好。以卡培他滨为基础的联合化疗继以卡培他滨单药维持治疗(“XBasedX”)成为晚期乳腺癌全程管理模式下的合理选择。我国军事医学科学院附属医院一项II期临床试验入组了64例转移性乳腺癌患者,在XT/XN方案一线或二线治疗获得缓解或疾病稳定后以卡培他滨单药维持治疗。结果显示,中位TTP为4.4个月,客观缓解率为5.1%,血液学毒性事件较之前的联合治疗明显减少,证实卡培他滨是维持治疗的一个低毒有效的选择。中国医学科学院肿瘤医院一项研究比较了XTvsXN一线化疗,继以卡培他滨单药维持治疗的疗效,发现XT-X相较XN-X方案明显延长PFS,XT神经毒性及手足综合征较XN常见,但总体耐受性好,提示XT-X方案更适于转移性乳腺癌的一线治疗,而XN-X方案适合紫杉类治疗失败或不耐受的晚期患者。中国抗癌协会临床肿瘤学会(CSCO)发起一项大型前瞻性多中心临床研究,评估“XBasedX”方案的疗效和安全性,研究预计于2015年12月结束。目前公布的数据显示,90.6%的患者经“XBased"治疗后有临床获益,约83.9%患者进入卡培他滨维持治疗。与未接受卡培他滨维持治疗的患者相比,接受卡培他滨维持治疗的患者PFS明显延长(14.1个月vs.11.4个月,P=0.0004)。结论转移性乳腺癌的治疗方案受到各种因素的影响,主要包括生物标志物的状态和患者先前治疗史。近年来靶向治疗迅猛发展,化疗方面的进展相对较少。然而,化疗在转移性乳腺癌的治疗中仍有举足轻重的地位。蒽环类和紫杉烧类是在乳腺癌之中应用最广泛的细胞毒药物,但他们在疾病早期阶段的使用可能会影响其在后续病程中的继续使用,毒性问题或耐药的产生都使人不得不寻求更多的药物和方案。卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨已经广泛应用于临床,艾日布林和伊沙匹隆也是有效的单药。有效药物的联合方案可进一步提高疗效。铂类药物在三阴性乳腺癌中的地位初步确立。维持治疗在临床上广泛推广,韩国和我国的学者在该领域做了许多的贡献。虽然转移性乳腺癌仍无法治愈,基于肿瘤分子特征为基础的药物个体化应用,合理安排各种治疗策略可能让转移性乳腺癌成为一种慢性疾病。
被乳腺癌盯上的十种女人第一种人:13岁前月经初潮或绝经晚 女性月经初潮早(12岁前来月经),绝经较晚(50岁以后绝经),经期长(大于35年),都是公认的发病危险因素。统计数据表明,月经初潮年龄每提前4-5岁,患乳腺癌的几率就增加1倍;初潮年龄在13-15岁以上者,患乳腺癌的机会要比12岁以下者少20%。绝经期在55岁以下者,乳腺癌的发病率则较低。绝经年龄大于55岁者比绝经年龄小于45岁者危险性增加1倍左右。第二种人:乳腺增生多年不愈乳腺增生有四种怪脾气:一是乳房出现边缘不清的肿块;二是经前乳房胀痛,甚至放射至双肩或背部,有时还很难受;三是有发生癌变的可能,特别是属于囊性增生类型的,据说它的癌变率在0.35%;四是治疗时间长,增生组织对药物敏感性差,或者说,至今还缺乏特效药治疗。因此,乳腺增生在现代科学发达的今天还令众多医生感到棘手,更令许多妇女感到困惑。第三种人:反复做人工流产手术反复人工流产会使女性患乳腺癌症的可能性大增。一项研究表明,自然流产不增加患乳腺癌的危险性;而18岁以前做过人工流产的妇女,比没有做过人工流产者高110%。这是因为怀孕妇女每次人工流产后,妊娠被突然中断,体内激素水平骤然下降,使刚刚发育的乳腺突然停止生长,使得腺泡变小以至消失,乳腺复原。而这种复原通常是不完全的,容易造成乳腺肿块和发生疼痛,可诱发乳腺疾病,反复多次的乳腺病变可成为乳腺癌的诱因。第四种人:晚婚晚育女性易患乳腺癌资料表明,从未生育妇女患该病的危险性比已生育妇女高30%;未哺乳妇女患该病的危险性比哺乳妇女高1.5倍以上!乳腺癌是恶性肿瘤中发病率比较高的一种,在全球范围来说,它的发病率是最高的,中国的发病率相对来说比较低,但其每年正以2%-5%的速度增长。据估算,中国现在每年大概有乳腺癌患者10万左右,死亡人数是4万-5万,所以死亡率相对来说是比较高的。中国乳腺癌的特点是上升比较快,年龄有提早的趋势。据了解,中国人乳腺癌发病高峰要比欧美的提早10-15年,欧美一般发病高峰是56岁,中国是45-49岁。其主要原因是人种的问题。但乳腺癌年轻化与我们生活水平提高也有一定关系,研究表明,高脂肪低纤维饮食可使乳腺癌发病提高4倍以上;一个年轻妇女每周饮酒3-6次,每次按250毫升的啤酒或185毫升的烈性酒计算,其日后患乳腺癌的危险将增加30%-60%。第五种人:未哺乳或哺乳过长发现:乳房“酒窝”当心乳腺癌:酒窝如果长在脸上,可能会使您更加妩媚动人,可如果乳房上突然长了“酒窝”,那可能就是得了乳腺癌。大多数乳腺癌并无明显疼痛,在发病早期,约5%的人可伴有乳头血性溢液,当肿瘤侵犯皮肤时,多出现不同程度的凹陷点,称为“酒窝征”。“酒窝征”更偏爱七种女性:一是有癌症家族史的人,特别是母亲或姐妹曾患过乳腺癌;二是月经初潮早(12岁以下)、绝经年龄晚(在55岁以上)的人;三是患有某些乳腺良性疾病的人;四是经常接受放射线胸透或拍胸片的人;五是从未哺乳、从未生育或生育过晚或流产次数多的人;六是乳腺密度高,质地较坚实的女性;七是腰部以上特别肥胖,腰围与臀围相近的女性。乳房内肿块是乳腺癌最重要也是最基本的症状,肿块好发于乳房的外上方,大小一般在2厘米左右,为不规则的球形块。另外,乳房轮廓及弧度和乳头形状的改变,如双侧乳房不对称、乳头内陷等也是乳腺癌的表现。第六种人:常用激素类药品或化妆品有些药物如降压药利血平、吩噻唑等及甾体类药物有增加乳腺癌患病率的作用。有些保健品、护肤品、化妆品中含有致癌成份。循证医学表明,妇女更年期激素替代治疗有增加乳腺癌的发病危险,因此妇女不能随便补充雌、孕激素。邻苯二甲酸酯是一类能起到软化作用的化学品。它被普遍应用于玩具、食品包装材料、医用血袋和胶管、乙烯地板和壁纸、清洁剂、润滑油、个人护理用品,如指甲油、头发喷雾剂、香皂和洗发液等数百种产品中。在化妆品中,指甲油的邻苯二甲酸酯含量最高,很多化妆品的芳香成分也含有该物质。清华大学化学系教授成昌梅教授说,化妆品中的这种物质会通过女性的呼吸系统和皮肤进入体内,如果过多使用,会增加女性患乳腺癌的几率,还会危害到她们未来生育的男婴的生殖系统。第七种人:肥胖或过多摄入脂肪瑞典和美国科学家最近联合公布的一项研究结果表明,患有厌食症的年轻女性患乳腺癌的危险性比较低。这说明女性早年的热卡摄入情况对后来乳腺癌的形成和发展可能有着较大的作用。研究人员同时告诫说,厌食症是一种严重的心理疾病,可以导致一些威胁生命的并发症发生。因此,女性不要错误地将这一研究结果理解成:采取饥饿的办法可以避免患乳腺癌。他们的研究结果只解释了乳腺癌可能的形成机制。研究人员对1965年至1998年期间因患厌食症而住院的7303位瑞典女性患乳腺癌的情况进行了调查。这些被调查的女性年龄均在40岁以下,其中大多数在20岁以前就患有厌食症。第八种人:精神抑郁,经常生气,心情不好心情抑郁可能当下高强度的生活压力有关。很多女性养成了饮食结构不合理、生活习惯不好、生活压力过大等不良习惯,不良的生活习惯带来抑郁的精神,长此以往导致体质酸化,人体机能下降,造成气血不畅、内分泌激素失调、月经失调等现象从而引起乳腺疾病即乳腺增生。如果不加以干预治疗,有诱发乳腺癌的可能。第九种人:反复长期接触各种放射线(多次放射线、电脑、手机等)电磁辐射。乳腺是对电磁辐射致癌活性较敏感的组织。年轻时为乳腺有丝分裂活动阶段,对电磁辐射致癌效应最敏感。第十种人:有乳腺癌家族史除去遗传原因和环境因素英国科学家日前的研究表明,三分之一的乳腺癌患者都是因为基因遗传而致病的。剑桥大学的科学家近日在英国癌症研究所年会上发表报告称,他们发现如果人体的BRCA1和BRCA2两个基因发生变异,就会使罹患乳腺癌的几率提高到70%到80%。不过,他们发现,这两个基因变异的病例只占到所有乳腺癌患者的5%,其他因为遗传而患乳腺癌的妇女则是因为更复杂的基因组合而患病的。
美国预防服务工作组:维生素预防肿瘤的证据不足2014-03-21肿瘤资讯约半数左右的美国人服用膳食补充剂,但这种做法似乎并不能减少肿瘤或心血管疾病的发生。美国预防服务工作组在最近的报告中总结道:并无充分证据表明维生素有助于预防肿瘤或心血管疾病。此外,USPSTF不建议服用β胡萝卜素或维生素E,此建议的证据级别为D级。USPSTF的共同主席MichaelLeFevre博士指出:有证据表明服用维生素E对人体并无益处,而且β胡萝卜素可能会增加特定人群患肺癌的风险。该报告发表于今年2月25日出版的内科学年鉴上,是对2003年推荐意见的更新。LeFevr博士在一次声明中指出:考虑到补充维生素在预防肿瘤及心血管病方面的不确定性,医务工作者在与患者讨论营养补充剂时,要充分考虑到患者的病史、应用营养补充剂的价值以及患者的个人偏好,以便做出最佳判断。与2003年USPSTF的推荐意见不同的是,此次更新重视了其他膳食补充剂,如维生素D、钙、硒和叶酸等作为肿瘤或心血管病一级预防的证据。同时,此次更新也考虑到了应用维生素E的证据,支持其对预防肿瘤和心血管疾病无效的证据增加了。有些相互矛盾的数据USPSTF的推荐意见基于已发表的维生素及其对健康影响的文献。近几年的一些研究评价了补充维生素的益处和害处,但结果不尽相同。最近的一项对26项研究所做的meta分析表明:维生素和/或矿物质补充剂没有预防肿瘤或心血管病的作用。较早以前开展的一项大型的妇女健康临床研究的数据表明:服用多元维生素并没有对女性患肿瘤、心血管病的风险及总死亡率产生任何影响。然而,研究多元维生素和乳腺癌之间关系的两项研究却得出了相反的结果,其中一项研究发现服用多元维生素增加了乳腺癌的患病风险,而另一项研究却发现这减低了乳腺癌的患病风险。还有一项研究是在2012年开展的,结果显示每日服用多元维生素能够降低男性患肿瘤及因肿瘤死亡的风险。值得注意的局限性美国俄勒冈州立大学的著名生物化学和生物物理学教授BalzFrei博士认为:USPSTF所评估的研究存在一些明显的局限性,这在更新的推荐意见中并未被提及。BalzFrei博士告诉《医学新闻》的记者:“这其中的许多研究历时较短并且受试者年龄较大。”莱纳斯鲍林研究所所长、终身首席教授Frei博士说:另一局限性是USPSTF将采用不同膳食干预方法的研究放在一起评估,这些研究又采用的是不同的研究设计、研究终点及数据形式。此外,USPSTF仅关注了膳食补充剂预防肿瘤及心血管病的一级证据,而没有回顾关于膳食补充剂是否能用来维持人体正常生理功能或补充普通美国人膳食中营养缺乏的证据。Frei博士及其同事一致认为目前的证据尚不足以评价服用膳食补充剂在肿瘤及心血管病中的获益和危害。他们也同意USPSTF的如下观点:β胡萝卜素能够增加肺癌高危人群的患病风险,单纯补充维生素E和β胡萝卜素并不能预防肿瘤及心血管病的发病。然而,他们认为现在就认定补充维生素E对人体无任何益处可能言之过早。Frei博士指出:“每日服用多元维生素是弥补美国人维生素缺乏和改善微量营养素状况的一种安全、简单和相对经济的方法。充足的微量营养素对于维持人体正常生理功能和代谢,维持人体的全面健康是必需的。缺陷已知,需要做的仍很多从该报告的更新看,以往研究存在的缺陷及对于单一营养素或成对营养素疗效数据的普遍缺乏,使得在尚未整合研究力量和关注点的前提下,很难就其有益或有害得出有意义的结论。普遍缺乏确定相关血清营养素水平的标准方法、营养充足与营养不足的标准不一致,以及现有机制模型的预测效度较低,这些都阻碍了我们对于膳食补充剂潜在益处的认识。USPSTF强调,体外实验和人口流行病学研究支持如下假说:氧化应激在肿瘤和常见心血管病的发生及进展方面发挥重要作用。如果该假说正确,将某一补充剂按一定剂量给予,并考虑个体因素以及给药时机可能会有益处。工作组写道:虽然心血管病的危险因素已经很明确,但肿瘤的危险因素要复杂得多,它受肿瘤的异质性、环境及基因的影响。多种营养素的抗氧化及抗炎效应是它们被推荐用来预防心血管病及肿瘤的依据。研究表明:抗氧化剂的抗氧化特性随营养素的浓度和其它氧化剂/抗氧化剂的不同而不同。因此,USPSTF指出:β胡萝卜素在高危人群中和肺癌的相关性说明其它因素的存在能够影响β胡萝卜素的作用,它既可能作为抗氧化剂,也可能作为促氧化剂而发挥作用。在传播上述这些消息时USPSTF也承认:“缺乏关键证据”就是在已经开展的研究中缺少能代表全体美国人的研究。例如:有两项随机对照研究表明多元维生素对预防男性肿瘤有益,但对女性却无益处。USPSTF指出:将来的试验应该在整个人群中更有代表性,需要有足够的效能来证实是否不同亚群的确存在差别。工作组还承认:若采用与研究药物治疗近似的方法去研究营养素添加的作用,会面临极大挑战。(编译郭学光审校张东)来源:全球肿瘤快讯
晚期非小细胞肺癌EGFR未知患者的一线治疗对于未知的EGFR状况突变的病人,应该尽可能的首先争取去取材送检做EGFR基因的检测。提高这个方面的重视度这个是第一重要的。除此之外,我们可能还要在生存这方面去改善我们目前检测率低的状况。我们在会前进行了一个调研,来参加的200多例参会者,大概有50%以上的医院里面还是会出现这种状况,EGFR未知的状况下给病人做TKI治疗,要改变这种情况,刚才讲了重视医保对EGFR基因突变的检测费用的涵盖是非常重要的,除此之外,让更多的有条件的医院开展EGFR常规的检测,而且特别要保证质控。第二个方面,如果这个病人还是不能检测到EGFR基因突变,比如说一个复发转移的病人,过去的标本太小,或者丢失了,这种情况下,现在的取材又有很大困难,这种情况我们在临床上还是常见的,今天达成的一致意见认为,应该首选两药联合化疗方案(含铂双药联合化疗方案),这个达成的共识在专家组层面是86%的医生赞同。在全场280多位医生中,89%的医生达成一致的意见,首选含铂两药联合化疗方案。那么选TKI有什么问题呢?当EGFR突变状况未知的情况下,现有的研究数据证明,选用TKI的有效率是非常低的,也就是说缓解率是非常低的,同时这些病人还可能带来治疗的相关风险。
肺癌EGFR基因突变患者的一线治疗一个晚期肺腺癌的病人用力比泰+铂治疗2个周期以后,取得PR,没有明显的血液学毒性和胃肠道不良反应,在这个治疗过程中,检测结果出来显示,患者存在EGFR突变,在这种情况下,您的治疗选择是1)继续原有方案达4个周期,根据疗效结果进行判断下一步的治疗;2)或停用原有的治疗来选择靶向治疗,或者采用靶向+化疗,属于fastest的治疗模式。专家进行了投票:90%以上的专家继续原有的化学治疗4个周期,而不直接更换治疗方案(即采用TKI,fastest这种治疗模式),在这种基础上,我们都对所有参会的专家进行了第二轮投票,同样请问我们所有专家,是否同意我们全国顶尖专家的观点?结果97%的专家选择了同意或者是非常同意全国顶尖专家的结果,从这个结果可以看出我们榜样的力量是非常巨大的。也就是说对于一线治疗达到PR的病人,尽管在化疗过程中发现了EGFR突变,我们不需要更改治疗方案,而直接使用原来的化疗方案达到4-6个周期,以后再根据治疗结果或者毒副反应选择下一步治疗方案。总结起来:对于EGFR有突变的病人,尽管靶向治疗的地位比化疗大,因为它缓解率高、PFS长、生活质量好,但是化疗的地位同样不容忽视。注意OPTIMAL研究告诉我们,这种病人单用靶向治疗病人只能活到20个月,而在靶向治疗基础上,也就是说靶向治疗进展后选择化学治疗,病人可以活到30个月以上,而这种疗效的改善、病人生存期的延长跟靶向药物或化疗药物的顺序关系并不是非常大,先用化疗后用靶向,或先用靶向后用化疗,两组的总计生存完全一样。注意我们的观点是:对于EGFR有突变的病人,我们需要全程管理,一线选择靶向或化疗均可,一线选择靶向以后,二线选择化疗千万别忘了,二线化疗地位同样重要。
晚期肾癌靶向治疗药物的选择2014-03-20肿瘤资讯肾细胞癌(RCC)是肾癌中最常见的类型,近年来发病呈逐步上升趋势。2012年我科收治肾脏肿瘤患者500余例。从国外研究显示,约30%患者在诊断时已
解答晚期乳腺癌维持治疗困惑作者:解放军三〇七医院肿瘤三科江泽飞王涛来源:医师报维持治疗并不是一个全新概念,最初来源于结核病治疗经验,后续在白血病治疗中得以应用。“肿瘤维持治疗”是指对接受若干个疗程联合治疗后疾病无进展患者,为巩固疗效而采取的进一步治疗。经典模式是保留其中一个药作为维持治疗直至疾病进展,另一种方式是换药维持。随着研究深入和治疗手段的进步,2003年世界卫生组织提出将恶性肿瘤作为一种慢性疾病,2011年圣安东尼奥国际乳腺大会也进一步强调晚期乳腺癌的“慢性病”治疗理念。因此晚期乳腺癌需转变现有治疗策略,将其作为“慢性病”进行长期治疗和管理,而这也正契合了维持治疗的治疗策略。可以说,目前人们对维持治疗理念是有共识的。但是,如何进行维持治疗,包括患者的选择、方案的选择等,还需更多深入的研究。维持治疗应遵循什么原则随着人们对分子肿瘤学研究的深入,现在认为乳腺癌不再是单一疾病,根据基因分析或免疫组化的结果可分为不同亚型,而这些亚型具有不同的生物学特性,治疗策略也不尽相同。2011年,St.Gallen国际乳腺癌会议专家组达成共识,根据乳腺癌组织雌激素受体、HER2和Ki-67状态分为五类:LuminalA型、LuminalB型、HER2阳性型、三阴性型和其他特殊类型。因此,对于晚期复发转移乳腺癌的治疗应遵循根据分子分型予分类治疗的原则。☆对于激素受体阳性的乳腺癌患者,内分泌治疗有效后的维持治疗虽然无数据支持,但已成为临床专家的经验共识。☆对于HER2阳性的乳腺癌患者,在曲妥珠单抗联合化疗一线治疗有效后,若出现不能耐受的化疗不良反应,可采用曲妥珠单抗单药维持治疗。这也是临床通常采用的做法,且被一些临床研究证实行之有效。☆对于HER2阴性、激素受体阴性或激素受体阳性但内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者,首选化疗。临床经常发生的一幕是:一位激素受体阴性、HER2阴性的乳腺癌患者,手术后若干年出现复发转移,此时医生会告诉她需要接受化疗,患者马上就会问:“医生,我需要进行多长时间的化疗?”不同的医生对这个问题一定有不同答案:有的医生回答先接受4~6个月化疗,然后停药观察,直至疾病再次进展后再治疗;有的医生认为目前无法确定疗程,有赖于疗效和耐受性。两种回答哪个是对的?基于晚期乳腺癌的“慢性病”和“维持治疗”理念,有学者提出与“慢性病”治疗目标更为一致的治疗模式,取代原有“停止化疗,等待复发”的治疗模式,使用“细水长流”的治疗策略,达到“延年益寿”的治疗目的。此即对于适合化疗的晚期乳腺癌患者,一线化疗6~8个周期治疗有效后,采取有效维持治疗,延缓复发。确立了维持化疗的理念后,面临的问题就是如何选择维持化疗方案。如何制定维持治疗方案<<<蒽环类药物在以蒽环类药物为主打药物的时代,Coates等研究者就比较了3周期多柔比星+环磷酰胺(AC)与AC或环膦酰胺+甲氨蝶呤+氟脲嘧啶+沷尼松(CMFP)化疗至疾病进展的疗效。研究入组305例患者,长疗程治疗组疾病进展时间明显长于3周期组(6个月与3个月),但总生存未获得优势。令人欣喜的是,长疗程治疗组患者生活质量没有明显下降。Muss、Gregory、Ejlertsen等也开展了类似研究,均在采用以蒽环类为主的化疗方案治疗6~8个周期后,随机将患者分为延长治疗组和停止治疗组,结果显示延长治疗组疾病进展时间滞后。当然,延长治疗与停止治疗相比,化疗相关不良反应更明显。上述研究一致显示,延长化疗时间能改善疾病进展时间。早期的研究结果为维持治疗提供了理论支持。<<<紫杉类药物、卡培他滨随着药物研发的进步,紫杉类药物、卡培他滨等抗肿瘤活性更强、毒性相对更低的药物更利于长时间应用,其在维持治疗中能够扮演什么样的角色也有一些研究相继报道。GEICAM2001-01研究评估聚乙二醇脂质体多柔比星用于晚期乳腺癌维持治疗的疗效。研究者采用多柔比星或表柔比星序贯紫杉醇方案一线治疗,而后分为维持治疗组和观察组。结果显示,维持治疗显著延长患者中位无进展生存(PFS,16.04个月与9.96个月)。但是考虑到聚乙二醇脂质体多柔比星的给药途径、使用难易和价格等因素,很难在临床广泛使用。MANTA1研究评估紫杉醇用于晚期乳腺癌维持治疗。研究入组459例复发转移性乳腺癌患者,予多柔比星或表柔比星联合紫杉醇一线化疗6~8个周期后,随机分为紫杉醇维持治疗组和观察组。中期分析显示,紫杉醇维持治疗组和观察组PFS分别为8个月、9个月,表明采用蒽环类联合紫杉类一线化疗后再使用紫杉类维持治疗8个周期未取得PFS和总生存(OS)获益。以今天的观点看,MANTA1研究是存在缺陷的。研究采用每3周的紫杉醇给药,而与紫杉醇每周给药比较,这不是最佳方式。另外,研究中60%激素受体阳性的乳腺癌患者在化疗同时接受内分泌治疗,而有证据显示化疗联合内分泌治疗可能降低疗效。Meta分析对于维持治疗更有说服力的证据来自Gennari等进行的Meta分析。该分析纳入11个随机对照临床试验,共入组2269例患者,分析一线化疗时间长短对转移性乳腺癌PFS和OS的影响。对照组均采用固定疗程数,研究组根据方案设计分为:①与对照组相同化疗方案,延长疗程至肿瘤进展;②与对照组相同的化疗方案,延长至固定疗程数;③与对照组相同方案治疗后,改用不同维持治疗方案(联合或单药)。结果显示,延长一线化疗时间显著改善患者OS,肿瘤相关死亡率降低9%,PFS亦有显著改善;不同方案设计间无显著差异。KCSGBR0702研究有何新启示近期韩国学者发表了前瞻性、多中心的Ⅲ期临床研究(KCSGBR0702)结果,为维持化疗增添了新的证据,但也存在很多争议之处。该研究旨在观察采用吉西他滨联合紫杉醇(PG)作为维持治疗与观察组相比是否能改善PFS。研究入组324例未行化疗的转移性乳腺癌患者,先予PG方案化疗6个周期;达到完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和疾病稳定(SD)的231例患者随机分组,进入继续使用PG方案的维持治疗组(至疾病进展)及不用药的观察组。结果显示,维持治疗组和观察组的PFS分别为7.5个月、3.8个月,OS分别为32.3个月、23.5个月,差异均具统计学意义;维持治疗组更多患者出现3度/4度粒细胞减少。亚组分析显示,绝经前、≤50岁、获CR/PR、内脏转移、激素受体阴性、病灶负荷重的患者从维持治疗中获益更多;中位维持治疗时间为6个周期,剂量为标准剂量的85%以上,维持治疗组生活质量没有恶化,毒性可耐受、可处理。这项研究证实维持治疗的作用,但其结果也受到诸多质疑。首先值得商榷的是维持治疗采用吉西他滨联合紫杉醇是否合适?两个化疗药物联合长期治疗带来的不良反应显然比单药更为严重。其实,PG方案中无论哪个药物均有抗肿瘤活性,随之带来的思考就是研究中对照组选择能否更为合理?空白对照组的选择是否符合伦理?对照组若选择单药,是否联合方案维持治疗还能显示优势?而研究亚组分析为临床医生如何选择合适患者接受维持治疗提供了依据。中国有哪些治疗经验由于肿瘤患者具异质性,这不仅体现在对抗肿瘤治疗的反应,也表现为不良反应差异。因此如何选择合适的患者、选择合适的方案予以维持治疗,应是未来研究的重点。作者所在中心对经治者口服化疗药物卡培他滨作为维持治疗药物进行了回顾性分析。分析显示,64例采用多西紫杉醇+卡培他滨或长春瑞滨+卡培他滨治疗的复发转移性乳腺癌患者中,完成4~6个周期联合治疗未进展的患者接受卡培他滨单药维持治疗,中位PFS为4.4个月。由作者和中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授发起的含卡培他滨给方案一线化疗后非疾病进展的转移性乳腺癌后续卡培他滨单药维持治疗的全国多中心临床研究,总计入组近2000例患者,单药卡培他滨维持治疗的PFS达12.8个月。这些研究都显示了口服药物卡培他滨维持治疗的可能优势。结语目前有关晚期复发转移性乳腺癌维持治疗,理念策略均获国内外的共识和指南认可。晚期乳腺癌一线化疗病情非进展的患者采取维持治疗是合理的策略,维持治疗方案的选择原则上应有效、低毒、使用方便,且权衡时间、费用、疗效。研究更多低毒的维持治疗策略,如易于耐受的靶向药物应用是维持治疗的发展方向。但是,目前还有许多临床问题没有解决。例如怎样优化维持治疗方案?因为并非所有的晚期患者均需维持治疗,如何选择合适的需要维持治疗的患者?究竟应从哪一个时间点开始维持治疗更好?新的靶向药物在维持治疗中的作用?这些都需要开展更多相关的临床研究来回答。基于晚期乳腺癌“慢性病”和“维持治疗”理念,有学者提出与“慢性病”治疗目标更为一致的“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”,包括复发转移性乳腺癌选择最佳的一线治疗,可以是内分泌治疗、化疗和分子靶向,有效患者可以考虑合理的维持治疗。对于HER2受体阳性患者,采用曲妥珠单抗为基础的治疗至进展已经成为共识;激素受体[ER和(或)PR]阳性、疾病进展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者,可以首选内分泌治疗至进展;激素受体阴性、激素受体阳性但伴有症状的内脏转移,激素受体阳性但疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者,应首先考虑化疗。适合化疗的晚期乳腺癌患者,一线化疗6~8个周期治疗有效后,采取合适的维持治疗,延缓复发并达到“延年益寿”的治疗目的。
刚刚结束的圣安东尼奥会议中就出现了几项颇具争议或颠覆既往诊疗理念的研究结果。为此,在近期举办的圣安东尼奥精粹讨论会上,乳腺癌领域专家对一些研究展开了讨论。讨论最为激烈的是一项对于Ⅳ期乳腺癌是否需要局部治疗的研究。大会主席江泽飞讲授首先着重指出:一、回到研究入组患者的基本情况,本次安东尼奥会议中发布的研究针对的是临床4期的患者,指的是首诊即为4期,而不是经治后发生复发转移的患者,这是非常需要明确的问题。二、“切除原发灶会促进肿瘤转移”其实是没有证据的。是不能够仅根据这样的研究结果就完全放弃外科治疗的。另一位大会主席刘荫华教授表示:所谓TNM分期都是指未经治前的临床分期。一些诊断时原发肿瘤负荷较大的患者需要接受全身治疗,而外科治疗的主要作用是在改善患者的幸福感,而不是延长生存,同样,患者的预后也不仅仅是患者分期决定的。临床医生要做能做的事情,做有道理的事情。首诊4期如何治疗,需要考虑清楚后再做决定。其他与会专家也表示:在既往的研究报道中,转移性乳腺癌患者在条件允许的情况下将原发灶切除,患者的生存可以获益,虽然没有统计学差异,但是生存时间还是会延长。最主要的是在随访过程中切除组患者相比未切除组患者,在主观感受方面有显著提高。因此认为对患者原发灶切除情况应该采取积极的态度,但是不能因为这样就盲目的切除,在条件创造不成熟的情况下,不能使得患者获益。4期乳腺癌其实包括很多的分类,转移灶的情况(是单器官还是多器官、单发还是多发)不同,应该采取不同的处理手段。如果转移灶仅为单一孤立病灶,在接受了前期治疗后,肿瘤已经稳定或缩小,局部病灶还是可以处理的。因此,在肿瘤临床诊疗快速发展的时候,根据一项研究结果就改变临床实践是非常不可取甚至危险的,临床医生在决定患者诊疗方案的时候,需要根据指南和共识中已经充分认证过的内容,同时根据患者的具体情况,而不是因为一些研究结果就轻易的否定当前的临床实践
晚期乳腺癌全程管理理念和化疗方案选择(转载)中国医学论坛报|作者:军事医学科学院附属307医院江泽飞乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。尽管目前早期乳腺癌的5年总生存(OS)率提高至85%以上,成为可根治性疾病,但仍有约20%~30%的患者成为晚期乳腺癌。复发转移性乳腺癌(MBC)仍是不可治愈的疾病,需要长期治疗,且停止治疗后疾病进展,治疗目的为减轻症状,改善生活质量和延长生存,因而全程管理理念非常重要。乳腺癌全程管理应包括从早期乳腺癌患者确诊后,医生对其制定长期系统的个体管理计划,包括手术选择、术前术后系统治疗、患者随访、依从性管理等,使得早期患者最大可能达到根治,同时应预测复发风险,评估可能的复发后处理等。本文主要讨论“晚期乳腺癌全程管理理念”。晚期乳腺癌全程管理治疗理念基于晚期乳腺癌“慢性病”和“维持治疗”的理念,我们提出与“慢性病”治疗目标更为一致的治疗模式,即“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”,即对于适合化疗的患者,晚期乳腺癌一线化疗6~8个周期治疗有效后,采取有效维持治疗,延缓复发,取代原有“停止化疗,等待复发”的治疗模式,使用“细水长流”的治疗策略,达到“延年益寿”的治疗目的。当然全程管理治疗模式还包括内分泌治疗和靶向药物治疗有效后的维持治疗。内分泌治疗有效后维持治疗虽然无数据支持,但已经成为临床专家的经验共识。靶向药物联合化疗有效后理论上也可维持治疗,但由于价格因素使得其在医疗资源有限的情况下难以成为临床常规使用。对于化疗患者晚期乳腺癌全程管理治疗模式的理解有以下三点:①应把晚期乳腺癌当作“慢性病”对待,即制定晚期乳腺癌治疗方案时,不仅考虑一线化疗方案,还应考虑一线治疗有效后的维持化疗,即树立“一线+维持”的治疗理念;②乳腺癌治疗多采用连续性维持治疗,即在联合化疗有效后,继续使用其中一种有效药物进行维持治疗,因此,制定联合方案时应考虑包含适合后续维持治疗的药物;③抗肿瘤治疗是长期的,患者依从性是药物发挥作用的基础,因而维持化疗的理想选择,应是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用的药物,如口服化疗药物卡培他滨等。一线化疗方案选择复发MBC治愈很难,需要采取“细水长流、延年益寿”的策略,选择最佳的一线治疗,可以是内分泌治疗、化疗和分子靶向治疗,有效者可考虑合理的维持治疗。对于人类表皮生长因子受体2(HER2)受体阳性患者,采用曲妥珠单抗为基础的治疗至疾病进展已成为共识;激素受体[雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)]阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移患者,可首选内分泌治疗至进展;而对于临床上最常见到的激素受体阴性、激素受体阳性但伴有症状的内脏转移、或激素受体阳性但疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者,则应首先考虑化疗。如何对需要首先考虑化疗的患者进行全程管理,是临床医生面临的重要课题。方案的选择是对患者进行全程管理的重要组成部分,应考虑下述因素:①合理选择单药化疗和联合化疗。对于疾病进展快、肿瘤负荷大、一般情况好、年轻患者可选择联合化疗,对于疾病进展缓慢、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者则应该考虑单药化疗。②对于需要联合化疗患者,树立“一线+维持”的理念,选择最佳的一线联合化疗方案和后续维持化疗方案。晚期乳腺癌的一线化疗选择受到很多因素的影响,包括患者发生乳腺癌转移的年龄、身体状况、既往疾病、MBC疾病状况、无疾病进展的间歇和患者意愿。此外,还应关注既往接受辅助治疗的状况和是否适合后续长期维持治疗两个重要因素。近年来,随着蒽环类和紫杉类药物在辅助治疗中的广泛应用,晚期乳腺癌一线治疗方案格局发生了改变。蒽环类药物是乳腺癌治疗的基石药物之一,但随着蒽环类在辅助治疗的广泛应用,绝大多数患者在辅助化疗阶段已经接受过大约3~6个周期蒽环类药物治疗,累计心脏毒性使其在晚期乳腺癌一线方案选择中受到限制。卡培他滨单药或联合方案由于疗效确切,同时具有更好的心脏和血液学毒性特点,在晚期乳腺癌一线选择中体现出优势。两项针对一线晚期乳腺癌治疗的随机对照Ⅲ期临床研究显示,卡培他滨联合多西他赛(XT)方案与表柔比星联合多西他赛(ET)方案治疗的OS率相似,但ET组有9%的患者发生1~2级心脏毒性,而XT组无心脏不良事件发生,处理毒性反应住院率XT组也低于ET组(5%对13%,P=0.021);卡培他滨联合紫杉醇(XP)方案对比表柔比星联合紫杉醇(EP)方案也显示两方案一线治疗晚期乳腺癌的OS率相似,但EP组2例患者因心脏毒性终止治疗,而XP组无心脏不良事件报道。这些研究结果表明,对于既往应用蒽环类药物作为一线治疗的晚期乳腺癌患者,XT或XP方案可替代ET或EP方案成为一线标准治疗方案。对于紫杉类治疗失败的患者,卡培他滨已在全球超过80个国家和地区获得紫杉类治疗失败后晚期乳腺癌治疗适应证。一项Ⅱ期研究显示,卡培他滨联合长春瑞滨(XN)一线治疗晚期乳腺癌的总临床获益率达90%,安全性好,这为既往应用紫杉类药物治疗的一线晚期乳腺癌患者提供了有效的治疗手段。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者,一项Ⅱ期随机对照临床研究(CHAT)显示,在曲妥珠单抗联合多西他赛(HT)方案基础上加入卡培他滨(HTX)方案可将患者至疾病进展时间(TTP)由13.6个月明显延长至18.6个月(P=0.029),而心脏和血液学不良事件未见明显增加。维尔马(Verma)等在2010年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报告的数据显示,2002年到2009年间,欧洲蒽环类药物在晚期乳腺癌一线选择的比例从41%下降至21%,紫杉类在8年中保持50%的比例,而卡培他滨在MBC一线治疗中的比例从4%提高至20%,长春瑞滨比例从15%下降至10%,吉西他滨一直维持在3%的较低水平。维持治疗药物选择除了考虑辅助化疗因素,晚期乳腺癌一线方案选择还应考虑到是否适合后续长期维持使用。不是所有的乳腺癌化疗药物单药都适于维持治疗。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发表的《复发转移性乳腺癌化学治疗原则》指出,维持化疗的理想选择,应是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用,如口服的化疗药物卡培他滨等。目前对单药乳腺癌维持治疗的大型研究主要有:①评估聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)用于晚期乳腺癌维持治疗疗效的GEICAM2001-01研究。该研究采用多柔比星或表柔比星序贯紫杉醇方案(A→T)作为一线治疗,后分为维持治疗组和观察组。结果显示PLD维持治疗显著延长中位无进展生存期(PFS)(16.04个月对9.96个月,P=0.0001)。但考虑到PLD的给药途径、使用难易和价格等因素,很难在临床上广泛使用。②评估紫杉醇用于晚期乳腺癌维持治疗的MANTA1研究。该研究中,459例复发MBC患者接受一线多柔比星或表柔比星联合紫杉醇方案(AT)化疗6~8个周期后,随机分为紫杉醇维持治疗组和观察组。中期分析显示,紫杉醇维持治疗组和观察组患者的PFS分别为8个月和9个月,无统计学差异,表明一线采用蒽环类联合紫杉类化疗后,再使用紫杉类维持治疗8个周期未取得PFS和OS获益。③评估卡培他滨用于维持治疗的研究。卡培他滨单药一线治疗晚期乳腺癌的中位PFS达6个月,OS达24个月,疗效优于吉西他滨和长春瑞滨单药,血液学毒性和心脏毒性低,且是目前唯一可口服的乳腺癌化疗药物,适合长期使用,同时也是中国抗癌协会乳腺癌专业委员会推荐的理想维持化疗药物。一项Ⅲ期前瞻性随机对照研究显示,卡培他滨单药治疗的OS优于环磷酰胺、甲氨蝶呤及氟尿嘧啶(CMF)三药联合方案,这可能与卡培他滨适于长期使用有关。由此可见,疗效确切、安全性良好和口服方便的综合特点使得卡培他滨联合治疗后续卡培他滨单药维持(X-BasedX)方案成为较合理的全程管理治疗模式选择。
早期乳腺癌往往不具备典型的症状和体征,不易引起重视,常通过体检或乳腺癌筛查发现。以下为乳腺癌的典型体征。1.乳腺肿块80%的乳腺癌患者以乳腺肿块首诊。患者常无意中发现乳腺肿块,多为单发,质硬,边缘不规